Geautomatiseerde assemblage testkaarten voor snelle PCR-test

Midiagnostics brengt een draagbare Covid-19 PCR-test op de markt die binnen een half uur de uitslag geeft. Demcon ontwikkelde de machinale assemblage van de testkaartjes.

Thijs Rupert
14 september

Voor corona werkte Midiagnostics nog aan automatische bloedtests, zoals het bepalen van bloedwaarden. De spinoff van het Belgische researchinstituut Imec speelde daarmee in op de trend waarbij medische diagnostiek steeds meer verschuift van het laboratorium naar het point of care. Dat kan een kliniek zijn, de huisarts, de patiënt thuis of een met spoed ingerichte teststraat. Het bedrijf uit Heverlee werkt daarvoor samen met de vermaarde Johns Hopkins University uit de VS.

Toen de pandemie zich aandiende, besloot Midiagnostics de ontwikkeling van een PCR-test voor Covid-19 voorrang te geven. Het doel: zo snel mogelijk uitslag op locatie. Dus niet 24 tot 48 uur wachten nadat je je hebt laten testen in een van de grote teststraten. Midiagnostics realiseerde zich dat dit veel sneller kon. Die tests moesten wel betrouwbaar zijn, dus mikte het op moleculaire tests op basis van polymerase chain reactions (PCR). Die zijn in theorie veel gevoeliger dan de bekende antigen-zelftests.

Een testkaart (waarop de chip is geïntegreerd) en de bijbehorende reader (ongeveer 20 bij 20 bij 20 centimeter).

Inmiddels heeft het Belgische bedrijf een oplossing waarbij de uitslag binnen een half uur bekend is. Midiagnostics zegt dat met de huidige Covid-PCR-ervaring ook voor andere diagnostische gebieden snel geautomatiseerde tests op locatie zijn op te zetten.

De ontwikkeling van een snelle test was niet voldoende. Het was ook nodig om testkaarten in grote aantallen, uiteindelijk miljoenen, te kunnen produceren. Voor de benodigde nauwkeurige assemblage benaderde de Belgische onderneming Demcon Industrial Systems. Dat Twentse bedrijf werkte op zijn beurt samen met zusterbedrijf Demcon Focal om de benodigde vision te ontwikkelen.

Het hart van het testsysteem is een microfluïdische chip, die met een drager is geïntegreerd tot een testkaart. De chip – half silicium, half glas – bevat een meander die dankzij capillaire werking kan worden gevuld met minuscule hoeveelheden reagentia. Daarbij fungeert de drager als interface voor het vullen van de chip met vloeistofmonster en reagentia. Na het vullen wordt de chip in een reader cyclisch verwarmd en afgekoeld. Dit gebeurt in de Midiagnostics-testlijn veel sneller dan bij conventionele PCR-toestellen.

Enzymatische activiteit tijdens deze cycli zorgt voor fluorescentie in het geval er genetisch Covid-19-materiaal aanwezig is. De reader leest deze fluorescentie via het optische systeem uit.

Het integreren van chip en drager gebeurt tot nu toe met de hand. Het kost nogal wat inspanning om de twee componenten met de vereiste nauwkeurigheid uit te lijnen. Kanaaltjes van chip en drager moeten precies op elkaar passen en vloeistofdicht op elkaar aansluiten.

Een commercieel product vereist echter niet alleen grote hoeveelheden, de kwaliteit van de testkaarten moet ook reproduceerbaar zijn. Vandaar dat Midiagnostics aan Demcon vroeg om daarvoor een assemblagelijn te ontwikkelen en te bouwen.

Schematische weergave van het semi-automatische assemblageproces in bovenaanzicht, met rechts de handwerkplekken.

Robots en tafels

Het resultaat is een Research Assembly Tool (RAT). In deze lijn gebeurt de invoer van chips en dragers en de uitvoer van de testkaartjes met de hand. Dit vindt plaats op dezelfde transportbaan die langs het geautomatiseerde assemblageproces voert.

De assemblage begint met een ingangscontrole op aanwezigheid van de componenten en het uitlezen van een QR-code op elke chip. Een laser graveert diezelfde code aan het einde van de doorloop in de drager voor de vereiste medische traceerbaarheid.

Vervolgens komen drie pak-en-plaats-robots in actie. Deze zijn voorzien van direct drive-actuatoren voor de gewenste snelheid en nauwkeurigheid. De eerste robot pakt met een zuignap een chip op en legt deze op een tafel die kan transleren (in y- en z-richting, langs de baan en verticaal) en roteren om de z-as. De chiptafel beweegt daarna naar een positie onder een camera om de exacte positie te bepalen van de in- en uitgang van de chip.

De tweede robot pakt een drager en legt die op een tweede tafel. Deze tafel wordt onder dezelfde camera gebracht voor nauwkeurige positiebepaling van de corresponderende in- en uitgang van de drager. De chiptafel komt vervolgens onder de dragertafel en beweegt naar boven om de chip – op de correctie positie en in de correcte oriëntatie – aan de drager te bevestigen. Nu gebeurt dat met behulp van een dubbelzijdige plakband.

Een derde robot pickt de geassembleerde testkaart en legt die weer (op een producthouder) op de transportband.

De feitelijke assemblagestap met twee posities voor zowel de chiptafel (a1 en a2) als de dragertafel (b1 en b2).

Standaardbasis

Demcon Industrial Systems baseerde het ontwerp op een in eigen huis ontwikkeld platform, de Smart Machine Base (SMB) die is gebaseerd op de S88-standaard voor het structureren van werkprocessen. De SMB werd uitgebreid met standaardrobots, camera’s en een laser. De producthouders werden op maat gemaakt.

De S88-standaard is van toepassing op volledig en deels geautomatiseerde productieprocessen en maakt een flexibele procesinrichting mogelijk. Een project zoals de assemblagelijn voor Midiagnostics begint met het maken van een fysiek en een functioneel machinemodel op basis van S88. Dat model wordt vervolgens verrijkt met informatie over de ingangsmaterialen en het eindproduct. Dit vormt dan de basis voor de realisatie.

De opbouw gebeurt op een frame van 1200 mm bij 1600 mm met standaardbouwblokken voor allerlei functionaliteiten, zoals stroomvoorziening, besturingskast, luchtventieleiland en toevoer- en doorvoersystemen. Veel elementen zijn in meerdere varianten te configureren of snel klantspecifiek te maken. Voorbeelden zijn een inspectiemodule, met camera en belichting, en een bedieningspaneel (hmi).

Veiligheidsfuncties zijn ingebouwd om de veiligheid van de onderdelen en hun samenstelling te borgen. Om de capaciteit of fysieke ruimte te vergroten, zijn SMB’s eenvoudig aan elkaar te koppelen.

De Research Assembly Tool voor Midiagnostics bij Demcon Industrial Systems op de assemblagevloer.

Eigen softwareplatform

Voor de mechatronische besturing is het eigen modulaire softwareplatform Brix gebruikt – de naam verwijst naar multifunctioneel (X) inzetbare bouwstenen (bricks). Brix is gebaseerd op PackML, een standaard voor de besturing van verpakkingsmachines die goed is toe te passen op functioneel verwante assemblagemachines. Het platform regelt de besturing van een machine die is opgebouwd uit SMB’s. De flexibiliteit zit ’m in de softwarerecepten voor de aansturing van functionele bouwblokken zoals assen.

Er is een interface voor de aansluiting van schermen, maar ook met besturingen op hogere niveaus (mes, erp en scada). Verder zijn oplossingen voor monitoring en big data mogelijk. Daarvoor heeft Brix koppelingen met iot-systemen en bijvoorbeeld het Fiware-platform voor communicatie met de cloud. Interfaces met digital twins leveren input voor verdere optimalisatie van ontwerp en operatie van een machine.

De chip ligt klaar om aan de drager bevestigd te worden in de Research Assembly Tool.

Nauwkeurigheid en cyclustijd

De grootste uitdagingen bij het ontwerp van de assemblagemachine voor Midiagnostics waren nauwkeurigheid en cyclustijd. Voor de nauwkeurigheid in assemblage van chip en drager, met name hun onderlinge uitlijning, was het streven ‘zo hoog mogelijk’.

Gelet op de productietechniek die Midiagnostics uiteindelijk voor de drager selecteerde, 3D-printen, werd de vereiste nauwkeurigheid op 30 μm gespecificeerd. In de praktijk haalt de machine die eis en ligt de herhaalnauwkeurigheid zelfs op 5 μm.

De gespecificeerde cyclustijd van 3 s vergde het uiterste van de plc voor de simultane besturing van ruim tien assen en interfaces met de camera’s. Om die reden werd de aanvankelijk geselecteerde plc vervangen door een krachtiger uitvoering van Beckhoff.

Bij de assemblage moet verontreiniging van de testkaarten worden voorkomen. Daarom komt de machine in een cleanroom te staan die is voorzien van downflow-ventilatie met gefilterde lucht om een lichte overdruk in de machine te creëren. Ook is er bij de selectie van componenten rekening mee gehouden; zo is gekozen voor geleidingen die droog lopen of zijn voorzien van levensduursmering.

Samples waar de Research Assembly Tool mee getest is.

Flexibel en schaalbaar

De RAT is deze zomer in Enschede door Midiagnostics afgenomen voor verscheping naar hun productielocatie in België. Daar wordt de machine opgebouwd en binnenkort in bedrijf genomen voor de assemblage van testkaarten.

Als vervolgens de productie moet worden opgeschaald, kan dat makkelijk door de modulaire opbouw. Die zorgt voor flexibiliteit en schaalbaarheid en voorkomt dat er nieuwe technische risico’s opduiken. Midiagnostics is van plan om een assemblagemodule bij te plaatsen voor de verdubbeling van de capaciteit. Daarnaast komt er ook een geautomatiseerde in- en uitvoer, zodat één operator het geheel kan bedienen.

Verder is het modulaire platform ontwerptechnisch snel en flexibel te voorzien van productspecifieke processtappen en componenten. Dat biedt kansen voor andere diagnostische testtoepassingen – denk aan longaandoeningen, kankerdiagnostiek of de eerder genoemde bloedwaarden. Ook daarvoor liggen de assemblageoplossingen nu binnen handbereik.

Thijs Rupert is managing director bij Demcon Industrial Systems in Enschede.